PTEN 错构瘤瘤详细征（PHTS）是一种常染色体显性遗传性癌症详细征，主要由 PTEN 胚系致病性变异引起。女性佩带者一世中患乳腺癌的风险高达 80%。PHTS 相干乳腺癌的病理特征很少报说念。通过咱们州系数组织病理推行室与家眷性癌症做事机构的联接，咱们跟踪了 12 例已知佩带 PTEN 致病性或可能致病性（P/LP）变异的女性的乳腺活检（1990 年 1 月至 2018 年 1 月）。维多利亚州癌症遗传学部门又补充了2例病例。在14例病例中，有12例（85.7%）确诊乳腺癌，包括浸润性癌或导管原位癌（DCIS）。1 例有 PHTS 家眷史，6 例有乳腺癌家眷史。初次确诊乳腺癌的平均年事为 41.6 岁（限度 27-63）。6 例发生不啻一个乳腺癌。5 例（42%）发生对侧乳腺癌。12 个浸润性癌中有 10 个为非迥殊类型，2 个为小叶癌，系数均非 1 级。敷陈时，系数癌症均为激素受体阳性和 HER2 阴性。系数均与 DCIS 相干。DCIS 涵盖系数级别。2 例无乳腺癌病例仍因大王人良性篡改（包括乳头状瘤、纤维腺瘤样篡改、旺炽性导管上皮增生、腺病和基质纤维化）需要手术诊治。咱们真贵到，佩带PTEN P/LP变异的个体所患乳腺癌的模式和受体特征并不私有。与渊博不雅点相背，这些癌症不妥当现代大汗腺乳腺癌的界说。医疗专科东说念主员更熟谙 PHTS 的合座临床和病剪发现以及经由考据的克利夫兰诊所 PTEN 计算器将升迁对 PHTS 相干乳腺癌女性个体的识别。赶早识别其癌症易感详细征将使这些濒临多种癌症高风险的患者过火家属受益。

商酌配景

Cowden 详细征，当今称为 PTEN 错构瘤详细征（PHTS），是一种常染色体显性遗传性癌症详细征，导致女性罹患乳腺癌、甲状腺癌、肾透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌以及玄色素瘤的风险加多。

PHTS与10号染色体上缺失的磷酸酶和张力卵白同源物（PTEN）基因的致病性或可能致病性（P/LP）变异相干。PTEN 编码一种具有肿瘤阻难功能的卵白质，该卵白质参与 PI3K/AKT/mTOR 通路。致病性变异会拔除对该通路的阻难作用，导致细胞增殖和存活加多以及肿瘤发生。

具有 PTEN P/LP 变异的女性终身患乳腺癌的风险为 80%，但由于未知原因，男性患乳腺癌的风险并未捏续加多。有商酌报说念了佩带 PTEN 致病性变异的男性患乳腺癌，但克利夫兰诊所的商酌小组在对PHTS的详备综述中指出，包括他们我方对3000多例患者的商酌，并未成立男性乳腺癌总体风险加多。梅奥诊所的一项商酌纳入了211例Cowden详细征患者，包括75例男性，发现70%的女性有癌症会诊，而这一比例在男性中唯有45%，而且男性的恶性肿瘤大多不是频繁与Cowden详细征相干的那些。女性乳腺癌是PHTS的主要会诊圭臬之一，然则PHTS相干乳腺癌的病理特征鲜有报说念。

最近，咱们与咱们州成东说念主遗传学部门（AGU）的家眷癌症做事机构联接，对12例已知佩带PTEN P/LP变异的女性进行了一项28年纵向临床病理商酌（提交同业评审）。咱们的12例南澳大利亚患者中有10例患上乳腺癌，包括浸润性癌和导管原位癌（DCIS）。再加上维多利亚遗传学做事机构提供的另外2例已知佩带PTEN P/LP变异的病例，咱们当今展示PHTS配景下乳腺癌的详备病理特征和受体谱。

商酌终端

本商酌部队包括 14 例佩带 PTEN 胚系 P/LP 变异的女性。

基因检测

识别的具体 P/LP PTEN 变异如表 1 所示。

表1

乳腺活检病理终端

14 例女性中有 12 例确诊浸润性乳腺癌或 DCIS。其余 2 例需要手术诊治良性乳腺疾病。6 例有乳腺癌家眷史，其中唯有 1 例已知有 Cowden 详细征/PHTS 家眷史。初次确诊乳腺癌（浸润性或 DCIS）的平均年事为 41.6 岁（限度 27-63 岁）。唯有一例在 20 多岁时初次确诊乳腺癌。总体而言，4 例在 40 岁之前，6 例在 40 多岁时，2 例在 ≥50 岁时初次确诊乳腺癌。

每个个体的乳腺癌时辰线如图 1 所示。8 例女性发生不啻一个乳腺癌，2 例为同期性，5 例在 3-11 年后再次发生。这 8 例女性中有 2 例发生双侧同期性恶性肿瘤，包括 1 例在 32 岁时发生双侧 DCIS，另一例在 34 岁时发生双侧浸润性癌。1 例女性在 27 岁时患上浸润性乳腺癌，在 30 岁时患上对侧 DCIS，伴有小浸润性身分。2 例先一个乳房发生 DCIS，9 年和 11 年后另一侧乳房发生两个浸润性癌。临了，2 例先发生浸润性癌，1 年和 11 年后另一侧乳房会诊为 DCIS。

图1

系数 12 个浸润性癌的数据可及，这些浸润性癌发生于 9 例女性。浸润性乳腺癌的组织学发现追念在表 2 中，DCIS 会诊追念在表 3 中。浸润性肿瘤大小限度为 3-90 mm。10 个为浸润性乳腺癌，非迥殊类型。2 个被归类为浸润性小叶癌，但咱们真贵到 1 个保留了 E-钙粘卵白抒发。4 个癌症为 3 级，6 个为 2 级，2 个分级未知。明确或可能的淋巴血管浸润见于 5 个病灶，未见于 7 个病灶。在一些病例中，透明化结节或缜密的纤维化病灶与浸润性癌相干。图 2-5 展示了咱们系列中浸润性乳腺癌和 DCIS 的模式。

表2

表3

图2

图3

图4

图5

在有相干数据的 9 例病例中，4 例为淋市欢阳性，5 例为淋市欢阴性。系数 9 例已知激素受体现象的病例均为雌激素受体（ER）阳性或孕激素受体（PR）阳性。这些癌症中有 7 例为 ER 阳性和 PR 阳性，频繁为强阳性。在其余癌症中，1例 ER 为阴性而 PR 为鼓胀强阳性。另一例癌症 ER 为阳性（Allred 评分 5）而 PR 抒发阴性。在数据可及的 9 个癌症中，HER2 一致为阴性。字据可及信息，3 个癌症的 Ki-67 增殖指数为 <20%，其余3 个癌症为 >20%。系数浸润性癌症王人与不同级别的 DCIS 相干。

3 例女性继承新支持化疗；1 例赢得病理十足缓解。

有 7 个 DCIS 疾病，波及 6 例女性，其中 1 例患有同期性双侧疾病。DCIS 数据如表 3 所示。除了 2 例外，其余这些患者王人在 DCIS 之前或之后还发生浸润性癌。确诊 DCIS 时的平均年事为 45.6 岁。DCIS 的核级为：3 个中，1 个高，1 个低，其余两个 DCIS 莫得详备信息。一例患者的 DCIS 波及纤维腺瘤。在惟逐一例评估激素受体的 DCIS 病例（病例 4）中，ER 和 PR 均呈鼓胀性抒发（Allred 评分 7）。

7 例病例有非恶性乳腺组织发现，包括乳头状瘤（频繁是芜俚的）、增殖性纤维囊性篡改、硬化性腺病、纤维腺瘤和纤维化。非典型小叶增生见于一例同期性浸润性乳腺癌，非迥殊类型患者。

总体而言，在 12 例病例中，10 例最终因恶性疾病需要乳房切除术。其余 2 例莫得乳腺癌的病例也需要乳房手术。终端清楚良性乳腺疾病，包括复杂的增生变化、乳头状瘤、纤维腺瘤和一例非典型导管增生。非恶性篡改为旺炽性且复杂，但模式学特征并非一致具有能辅导 PHTS 的私有性。

讨 论

遗传性乳腺癌占乳腺癌的 5-10%。识别有遗传性乳腺癌风险的个体，使这些患者过火支属有可能赢得缩小风险的侵略轮换和癌症早筛。癌症易感详细征还为深入了解癌症的发病机制和新式靶向疗法提供私有的契机。

目下，向佩带 BRCA1 和 BRCA2、TP53（Li-Fraumeni）、PTEN（PHTS）、STK11（Peutz-Jeghers）、NF1（神经纤维瘤病）和 CDH1（遗传性鼓胀性胃癌）等基因胚系 P/LP 变异的个体提供缩小风险的侵略轮换和调和的筛查计算。来自 Institut Bergonie 遗传推行室的数据推测，到 70.4 岁时，PHTS 女性患恶性肿瘤的累积风险为 85%，这主淌若由女性乳腺癌风险形成的。甲状腺癌在女性的中圭臬化发病比（SIR）为 43.2，在男性中为 199.5。子宫内膜癌（SIR 48.7）和玄色素瘤（SIR 女性 28.3，男性 39.4）在 PHTS 患者中的风险也较高。梅奥诊所的教授反应了这些终端。

遗传性乳腺癌风险评估系统强调以下几点：（i）家眷史，（ii）会诊年事小，（iii）多个乳腺癌会诊，（iv）与其他癌症的关联，以及（v）某些组织学特征占比高和受体特征。举例，BRCA1 与髓样三阴性乳腺癌密切关联。本商酌标明，遗传性乳腺癌的这些典型特征在 PHTS 的情况下并不可靠，因此，尽管其对健康有深刻的影响，但 PTEN 佩带者的识别仍然是一个挑战。率先，新发突变的高发生率（推测存在于 10-44% 的病例中）和嵌合体限度了家眷史的价值。基因嵌合体是由于个体的合子后突变，导致存在两个或以上不同基因型的细胞谱系。PHTS 的苍凉性、这种详细征芜俚和多系统的临床特征以过火天然病程随时辰的徐徐伸开，限度了医学内行组对这种癌症易感详细征的揭露，拆开了识别。

既往数据标明，在 PHTS 女性患者中，乳腺癌的外显率很高，高达 85% 在 80 岁前患上乳腺癌。这些敷陈还强调了早发性乳腺癌的可能性和第二乳腺恶性肿瘤的高风险。在咱们的部队中，乳腺癌发病年事早并非一个长期存在或显耀的特征，无法当作潜在胚系致病性变异的可靠警示信号。咱们的患者中唯有 30% 在40岁之前发病，平均会诊年事为 41.6 岁。雷同地，Tan 等东说念主敷陈，会诊时的中位年事为 40 岁，并建议从 30 岁开动筛查。Schrager 的商酌清楚，乳腺癌频繁在 40 多岁时确诊，平均会诊年事为 46 岁。

多发性，包括双侧乳腺癌，是咱们不雅察到的一个常见情况。在咱们的部队中，2 东说念主患有同期性原发性乳腺癌，6 东说念主在初次确诊乳腺癌后，间隔1至15年又发生其他乳腺癌。在咱们部队的 12 例癌症患者中，5 例（42%）发生对侧乳腺癌（CBC），这与BRCA1和BRCA2佩带者大型商酌敷陈的30%的CBC发生率一样。Ngeow 等东说念主推测了佩带 PTEN P/LP 变异的女性在确诊乳腺癌后，发生第二恶性肿瘤的风险，乳腺癌为8.9倍，甲状腺癌为5.82倍，子宫内膜癌为14.08倍。

咱们的要领提供了一个前所未有的视角，展示了不同患者乳腺病变的不同发达模式、原位癌和浸润性癌的律例以及一些患者疾病的持久限度。咱们还详备先容了 PHTS 患者乳腺癌的组织学和 IHC 特征。对于这个主题的数据很少。Schrager 等东说念主 1998 年的商酌模样了 14 例 PHTS 女性患者乳腺癌的模式。与咱们的系列一致，绝大多数浸润性乳腺癌为非迥殊类型，发生于 12 例女性，并在 11 个癌症伴有 DCIS。据咱们所知，除了病例敷陈外，目下尚无系列商酌模样过PHTS乳腺癌的全濒临床、模式学及受体特征。咱们商酌的一个辛劳发现是，咱们部队中的系数浸润性癌王人是激素受体阳性和 HER2 阴性。在相干PHTS的商酌中，常说起与大汗腺亚型浸润性癌的相干性，包括现行版的WHO分类。这是基于Banneau等东说念主的商酌效果，他们敷陈了来自家眷汇集性乳腺癌患者的74个乳腺癌的基因抒发数据，其中仅有3个乳腺癌来自Cowden详细征患者。他们对基因抒发数据进行了无监督聚类分析，发现这3个癌症以及另外2个被分辨到了一个私有的分支上，该分支与经典的斯坦福气子乳腺癌亚型分歧应。通过随后的监督聚类，他们觉得这一小部分病例“让东说念主联思到分子大汗腺肿瘤”。他们还加多了 12 个 PHTS 乳腺癌用于 IHC 检测，尽管临床数据不可及。他们的 IHC 数据与咱们的一样，清楚 15 例病例中有 11 例为 ER 阳性，系数均为雄激素受体（AR）阳性，无一例清楚 HER2 扩增。尽管他们标明他们的一些病例具有大汗腺模式而且为 GCDFP-15 阳性，但这些癌症不妥当咱们目下对大汗腺癌的了解。WHO 对大汗腺分化癌的模样条款 ≥90% 的大汗腺模式、ER 和 PR 阴性以及 AR 抒发。最近，Schwartz 等东说念主对 42 例具有特征性大汗腺模式的癌进行了详备商酌。他们敷陈，系数这些癌均为三阴性，Ki-67 增殖指数低（平均值为 10%）。这些女性预后精良，97% 的患者在平均随访 62 个月时无病。肿瘤基因检测清楚，磷脂酰肌醇 3-激酶通路基因 PIK3CA（53%）和/或 PIK3R1（53%）体细胞致病性变异见于系数进行检测的三阴性大汗腺癌，其中 4 例（24%）存在 PTEN 共突变。他们莫得进行胚系检测，也莫得提到与 PHTS 的关联。大汗腺模式在本商酌的任何癌症中王人不是显耀特征，系数这些癌症均为激素受体阳性和 HER2 阴性。咱们的患者莫得基因检测数据，但这些肿瘤的免疫特征与luminal型癌症一致，包括 Ki-67 指数高的 3 级 luminal B 癌。似乎 Banneau 和咱们患者的肿瘤王人不妥当现代对大汗腺癌的了解。鉴于这些发现，对 PHTS 患者乳腺癌进行进一步分子检测是挑升旨的。

最近，有商酌对少数 PHTS 患者和对照病例的肿瘤进行了PTEN IHC，包括 6 例乳腺癌病例和 3 例对照病例。作家敷陈，PTEN IHC 缺失对 PHTS 具有很高的智谋度和特异性，可能是一种有效的筛查检测。使用 PTEN IHC 光显条款病理内行率先对个体乳腺癌的遗传基础有印象。

对患有乳腺癌的女性保举胚系基因检测的圭臬莫得融合应用。好意思国乳腺外科医师协会（ASBS）共鸣声明建议，系数有乳腺癌个东说念主史的患者王人不错进行基因检测。PARP 阻难剂奥拉帕利在 BRCA1 和 BRCA2 相干高危乳腺癌的支持诊治中取得的积极终端将加快乳腺癌患者基因检测的主流化。2024 年 2 月， 好意思国临床肿瘤学会的外科肿瘤学会建议，系数 ≤65 岁的新会诊乳腺癌患者，系数妥当 PARP 阻难剂诊治的复发性乳腺癌患者，以及发生第二原发癌的女性，不管家眷史如何，王人应进行 BRCA1/2 检测。在澳大利亚，对于新确诊乳腺癌的患者，如果基于家眷史和肿瘤病理学，利用经由考据的风险计算器，发现致病性胚系变异的可能性至少为10%，则可赢得政府资助的基因检测。最近更新的好意思国国度详细癌症收罗（NCCN）指南建议的阈值为5%。近期，澳大利亚MAGIC商酌为系数新确诊乳腺癌或高等别 DCIS的女性提供了通用胚系检测，在所检测的474例女性中，有31例（6.5%）发现了致病性胚系变异。道理道理的是，这31例女性中有58.1%不妥当基于指南的检测的 10% 风险圭臬。在策略更新之前，这种进程的基因检测并不是成例的。ASBS 提倡仅对 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 进行成例检测。他们建议，对于其他基因，仅字据特定的临床情况和家眷史来评估。鉴于 PTEN 新发突变的频率过火不同的疾病发达，即使如斯解放的检测策略也不成保证 PTEN 杂合子的识别。

天然较大的基因panel包括 PTEN，但检测资历仍然依赖于对特定临床情景和家眷史的识别，正如咱们将看到的那样，在 PHTS 病例中并不是最好。跟着胚系检测转诊日益成为主流，定量风险算法，举例2017年病理学支持的曼彻斯特评分系统（MSS3），常被浩荡医疗专科东说念主员使用。CanRisk 是一种更复杂的器具，用于计算大王人乳腺癌和卵巢癌易感基因的变异概率。但由于需要向在线平台输入更详备的临床数据，在费力的临床责任中其使用受到拆开。参与此类检测的医疗做事提供者应了解，MSS3 专门针对发现 BRCA1/2 佩带者，而不是发现其他致病性胚系变异佩带者的通用风险计算器。这两种器具王人不是为发现 PTEN 佩带者而迷惑的。咱们的数据清楚，如果使用曼彻斯特风险评估器具，患有 PTEN 相干乳腺癌的女性不太可能被评估为高风险。咱们部队中不到一半的癌症会诊于 40 岁前，她们患卵巢癌或胰腺癌的风险莫得加多，她们的男性支属很少患乳腺癌，患前方腺癌的风险也莫得加多。此外，PHTS 相干乳腺癌为 ER 阳性，可能具有小叶模式，这些女性中有一半发生 DCIS。在 MSS3 中，后头这些特征会缩小总体风险评分。

向怀疑具有家眷性乳腺癌易感基因的乳腺癌患者提供基因panel检测越来越渊博，频繁包括 ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2 和 TP53。此外，还提供更芜俚的panel，包括其他高外显率乳腺癌易感基因，如 PTEN、CDH1、STK11 和 NF1，不管其他个东说念主或家眷史特征如何。使用这些更芜俚的基因panel可能会升迁识别 PTEN P/LP 变异佩带者的几率。

使用 PTEN 特异性风险评估算法可能在识别 PTEN 佩带者方面取得更大的告捷。字据克利夫兰诊所对 3000 多例疑似 Cowden 详细征患者的前瞻性商酌，不错使用在线风险计算器（http://www.lerner.ccf.org/gmi/ccscore）。>15 分辅导具有胚系 PTEN 突变的风险为 >10%。一项经济评估救援这些检测阈值。

天然，选用正确的风险算法取决于医疗做事提供者对疾病临床特征的了解。NCCN PHTS 会诊指南如表 4 所示。好意思国医学遗传学和基因组学学会建议，对于妥当主要或次要会诊圭臬中率性 3 项的任何东说念主，应试虑转诊进行基因检测。PHTS 种种的疾病发达、非恶性疾病的频率以及以及现代医疗中由多个全科医师和专科医师漫衍诊疗的情况，王人限度了大多数医师积聚识别这些患者的教授。

表4

由于 PHTS 影响多个器官系统，全科医师和病理内行可能有助于识别这些患者。咱们最近发现，在PHTS个体发生癌症之前，良性黏膜皮肤纤维瘤性病变以及血管荒唐/血管瘤频频进行活检，并可能辅导这种可能性。咱们设思，跟着时辰推移，手艺发展将使推行室信息系统大略成例监测此类过火他遗传性疾病的会诊，并将整理好的终端敷陈给相干临床团队以便跟进。在此之前，需要依靠浩荡医师支配他们的常识和临床细察力来识别这些患者。

一朝遗传盘问和评估证实了可能导致其癌症易理性的突变，这些个体就需要一个多系统筛查和影像学查验计算，以便对一系列癌症进行早期会诊。这包括每年进行乳腺磁共振成像，甲状腺、肾脏和子宫内膜超声查验，子宫内膜活检，结肠镜查验和皮肤查验。由于 PHTS 是一种常染色体显性遗传病，其支属也应进行胚系检测。

本商酌的上风包括对这些女性乳腺癌患病情况私有的持久不雅察。缺憾的是，由于商酌的时辰跨度长，大多数病例的原始玻片和组织蜡块无法无法获取以供审查。本文提供的数据基于原始病理敷陈。

佩带 PTEN P/LP 变异的女性患乳腺癌的风险显耀加多。本商酌标明，其乳腺癌为激素受体阳性和 HER2 阴性，妥当luminal型生物学。它们不妥当刻下大汗腺乳腺癌的界说。晦气的是，PHTS 女性的乳腺癌莫得私有的模式学或受体特征，会诊年事小不是一个一致的发现。在咱们看来，患者其他活检的配景，包括既往乳腺疾病会诊，可能为其乳腺癌的遗传基础提供潜在足迹。在这个胚系检测主流化的期间，辛劳的是要意志到，常用的曼彻斯特风险评估器具是专门为识别胚系 BRCA1 或 BRCA2 变异先验概率高的乳腺癌患者设想的，不妥当识别具有胚系 P/LP PTEN 变异的患者。目下，由于莫得通用于系数新会诊的乳腺癌个体的胚系检测，包括病理内行在内的一系列医师王人应了解 PHTS 的临床病理特征，这么智商在女性乳腺癌患者中探究到存在胚系PTEN变异的可能性。然后不错使用替代的特定的风险计算器，让具有 PTEN 胚系致病性变异的女性过火支属有契机进行早期识别和防护诊治。

参考文件：

Farshid G欧洲杯体育, Ibbetson SJ, Pradhan M, Henry L, Manton ND, Dubowsky A, Poplawski NK. Clinical, histological and receptor profiles of invasive breast cancer and ductal carcinoma in situ in females with germline pathogenic variants in PTEN and implications for germline testing. Pathology. 2024 Oct 15:S0031-3025(24)00245-9. doi: 10.1016/j.pathol.2024.08.004. Epub ahead of print. PMID: 39567325.